시스템적합성 실패 후 시험 결과를 써도 되나?

시스템적합성 실패의 영향을 받은 시험 결과는 그대로 출하 판정용 보고값에 사용하지 않는다. 실패 이전 결과의 사용 여부는 원인과 영향 구간을 조사해 결정하며, 실패 데이터도 조사 기록으로 보존한다. 재시험에서 기준을 충족했다는 사실만으로 이전 결과의 유효성이 입증되지는 않는다.

시스템적합성 실패 결과는 어디에 쓸 수 있나

시스템적합성 실패의 영향을 받은 결과는 출하 판정용 보고값으로 사용하지 않고, 원인 조사와 영향 평가 자료로 보존한다. 시스템적합성시험(SST)은 장비와 컬럼, 용액, 분석 조건을 포함한 시스템이 해당 시험에 필요한 성능을 내는지 확인하는 시험이다. FDA의 의약품 OOS 조사 지침은 시스템 이상이 의심되는 시간 구간의 데이터를 식별하고 사용하지 않도록 권고한다.

이 글은 의약품 품질관리에서 수행하는 기체크로마토그래피(GC)와 고성능액체크로마토그래피(HPLC)의 정규 시험을 중심으로 설명한다. 국내 시험의 구체적인 처리 기준은 적용되는 현행 공정시험기준과 승인 시험법 원문에서 확인한다. FDA OOS 조사 지침, III.A

무엇이 실패했는지 시험법부터 확인한다

먼저 실패 항목과 판정에 사용한 시험법 버전을 확인한다. 분리도는 두 피크가 떨어져 있는 정도이고, 반복 주입 정밀도는 같은 용액을 반복 주입했을 때 응답이 얼마나 일정한지를 나타낸다. 항목마다 확인하는 성능이 다르므로, 반복 주입이 안정적이라는 이유로 분리도 실패를 대신 설명할 수는 없다.

WHO 크로마토그래피 지침 11.10은 시료 주입 전과 분석 중에 사전에 정한 시스템적합성 기준을 충족하도록 권고한다. 따라서 판단에는 해당 시험법의 기준값뿐 아니라 사용 용액, 주입 횟수, 계산 방식도 함께 필요하다. 다른 시험법의 기준을 가져와 이번 결과를 판정하지 않는다. WHO 크로마토그래피 지침, 11.10

실패 시점에 따라 영향 구간을 조사한다

시료 분석 전 시스템적합성이 실패했다면 문제를 해결하고 성능을 확인한 뒤 시료 분석을 시작한다. 분석 중이나 종료 시 확인에서 실패했다면 이미 얻은 결과 가운데 어느 구간이 영향을 받았는지 조사한다. FDA 지침은 의심 구간 이전 데이터의 사용 여부도 시스템 이상 원인을 확인한 뒤 결정하도록 설명한다. FDA OOS 조사 지침, III.A

브래케팅 표준은 시료 분석 사이 또는 앞뒤에 넣어 시스템 응답의 변화를 확인하는 표준용액 주입이다. 마지막으로 기준을 충족한 표준 주입과 처음 실패한 표준 주입 사이를 조사 출발점으로 삼되, 실제 이상이 시작된 시점은 장비 기록과 크로마토그램을 함께 확인한다. 마지막 표준이 통과했다는 사실만으로 그 이전 모든 시료의 신뢰성을 보장할 수는 없다.

실패 시점별 조사 방향

시스템적합성 실패를 계산으로 확인하는 예시

다음은 계산과 처리 판단을 설명하기 위한 가상의 예시이며, 주입 횟수와 기준값 모두 법정 기준이 아니다. 가상의 시험법이 표준용액 5회 주입의 피크 면적 상대표준편차를 2.0% 이하로 정했고, 측정 면적은 임의 단위로 100, 100, 100, 100, 105라고 가정한다. 상대표준편차(RSD)는 표준편차를 평균으로 나눈 뒤 100을 곱해 변동을 백분율로 표현한 값이다.

평균은 505 ÷ 5 = 101이고, 평균에서 벗어난 값의 제곱합은 1 + 1 + 1 + 1 + 16 = 20이다. 표본표준편차를 사용하는 이 예시에서는 표준편차가 √(20 ÷ 4) = 약 2.236이고, RSD는 2.236 ÷ 101 × 100 = 약 2.21%이다. 따라서 가상의 기준 2.0%를 초과하므로 반복 주입 정밀도 항목은 기준을 충족하지 못한다.

이 계산은 시험법이 표본표준편차를 사용하도록 정했다는 조건에서 성립한다. 이 표준 주입으로 성능을 확인해야 하는 시료 구간은 결과 사용을 보류하고 조사하며, 면적 105를 임의로 빼거나 주입을 추가해 통과하는 조합을 고르지 않는다.

가상 반복 주입 계산

※ 측정값, 주입 횟수, 허용기준은 모두 가상의 예시이다. 실제 판단에는 적용 시험법을 사용한다.

재주입과 재시험은 원인에 맞춰 정한다

실패를 확인하면 시퀀스와 원자료를 확보하고, 시험실 책임자에게 알린 뒤 조사 절차를 시작한다. 시퀀스는 표준용액과 시료를 어떤 순서로 주입했는지 정한 분석 목록이다. 원인 후보는 실패 항목과 연결해 세운다. 예를 들어 응답 변동을 조사할 때는 주입 문제와 표준용액 문제를 구분할 증거를 찾는다.

재주입은 이미 준비한 용액을 다시 주입하는 것이고, 재시험은 원래 시료에서 다시 칭량하거나 추출·희석하는 등 시험을 새로 수행하는 것이다. 용액 조제 오류가 원인 후보라면 재주입만으로 그 문제를 확인하기 어렵고, 장비 문제를 수정했더라도 기존 용액의 안정성이 확보되지 않으면 재사용 근거가 부족하다.

추가 시험의 목적과 범위, 결과 해석 방법은 시작 전에 문서로 정한다. FDA OOS 지침의 재시험 부분과 WHO 지침의 용액 사용 기간에 관한 권고를 함께 참고한다. FDA OOS 조사 지침, IV.B, WHO 크로마토그래피 지침, 11.6

추가 시험 범위 결정

1. 실패 기록 확보
   시퀀스와 원자료를 확보하고 책임자에게 알린다.
2. 원인 후보 구분
   장비 문제와 용액 조제 문제를 구분할 증거를 찾는다.
3. 용액 안정성 확인
   기존 용액을 재사용할 근거를 확인한다.
4. 추가 시험 문서화
   목적, 범위, 결과 해석 방법을 시작 전에 정한다.

시스템 실패와 제품 규격 일탈을 구분한다

규격 일탈(OOS)은 시험 결과가 정해진 규격이나 허용기준을 벗어난 상태를 뜻한다. 시스템적합성은 측정 시스템의 성능을 확인하고, 제품 규격 시험은 시료의 품질 특성을 평가하므로 두 판단을 구분해 기록한다. 시스템적합성 실패만으로 제품 품질 불량을 확정하지 않는다.

반대로 시료의 규격 밖 결과를 관찰했다면 시스템적합성 실패라는 이유만으로 그 정보를 지우고 조사를 끝내지 않는다. 이번 시험에서 무엇이 측정의 신뢰성을 훼손했는지와 제품 품질에 관한 우려가 남는지를 각각 설명한다. 조사 명칭과 연결 방식은 조직의 승인된 절차에 따라 정하되, 관찰한 결과가 검토 대상에서 빠지지 않게 한다. FDA OOS 조사 지침

재시험 통과와 데이터 삭제를 혼동하지 않는다

흔한 오류는 재시험이 통과하면 이전 시험도 문제가 없었다고 해석하는 것이다. 개선 후 시스템이 정상이라는 증거와 개선 전 결과가 유효하다는 증거는 별도로 평가한다. 최초 시험의 오류 근거가 확인되지 않은 OOS 결과를 통과한 재시험 결과로 대체하는 처리도 FDA 지침이 경계하는 방식이다. FDA OOS 조사 지침, IV.B

결과 사용 제외는 원자료 삭제를 뜻하지 않는다. FDA 시험실 관리 질의응답 16은 실패하거나 의심되는 데이터를 포함해 모든 데이터를 기록과 검토 대상으로 설명한다. 감사추적은 누가 언제 어떤 데이터를 변경했는지 남기는 이력이며, 조사 시 원자료와 함께 확인한다. FDA 시험실 관리 질의응답, 16

이어서 읽을 글: HPLC 데이터 무결성 관리 5단계 — 원본 크로마토그램 보관·감시

보고 전에 시험법과 조사 결론을 대조한다

보고 전에는 적용 시험법의 시스템적합성 항목과 조사 결론을 나란히 놓고 확인한다. 어떤 주입을 사용하고 제외했는지, 그 구간을 정한 증거가 무엇인지, 추가 시험이 어떤 질문에 답했는지를 기록한다. 원자료, 분석 조건, 계산 결과, 변경 이력이 서로 연결되어야 판단 과정을 다시 확인할 수 있다.

최종 보고값의 승인 권한은 조직의 품질 절차에 따라 확인한다. 사용 여부를 검토하는 품질부서에는 통과한 결과뿐 아니라 실패 기록과 조사 근거도 함께 전달한다. 다음 분석부터 같은 문제가 반복되지 않도록 원인에 맞는 조치와 그 효과를 확인할 방법을 조사 결론에 적는다.

보고값 승인 전 확인

• ✓적용 시험법의 시스템적합성 항목을 확인했다.
• ✓사용·제외한 주입과 구간 선정 근거를 기록했다.
• ✓원자료, 계산 결과, 변경 이력을 연결했다.
• ✓실패 기록과 추가 시험 결과를 함께 전달했다.
• ✓품질 절차의 승인 권한과 재발 방지 조치를 확인했다.

참고 자료

• FDA 의약품 규격 일탈 시험 결과 조사 지침, 2022년 개정판
• WHO 크로마토그래피 실무 지침, TRS 1025 Annex 4
• FDA 의약품 제조 및 품질관리 질의응답: 시험실 관리