시스템적합성 시험과 밸리데이션의 차이: 밸리데이션은 시험법을 도입·변경할 때 입증하고, SST는 분석할 때마다 확인한다

밸리데이션은 시험법이 의도한 목적에 맞는다는 사실을 특이성·범위·정확도·정밀도 같은 항목으로 입증한다. 시험법을 새로 만들거나 바꿀 때 수행한다. 공정서·공정시험기준 시험법을 변경 없이 쓸 때는 전체 밸리데이션 대신 우리 실험실 조건에서 적합한지 검증(verification)한다. SST는 밸리데이션된 시험법이 그날 그 시스템에서 전제한 성능을 내는지 분석할 때마다 확인한다. 둘은 서로를 대신하지 못한다. SST 기준은 개발·밸리데이션 단계의 완건성 데이터로 정하며, SST를 반복해서 통과했다고 해서 밸리데이션을 하지 않은 사실이 보완되지는 않는다. 약전이 정한 허용 조정 범위 안의 변경은 SST 충족을 전제로 재밸리데이션 없이 적용할 수 있고, 범위를 벗어난 변경은 재밸리데이션 대상이다.

두 활동은 입증하는 대상과 시점이 다르다
밸리데이션·이전·SST·장비 적격성평가 비교
상황별로 무엇을 해야 하나
재밸리데이션 여부는 허용 조정 범위로 가른다
SST 기준은 밸리데이션 데이터에서 나와야 한다
감사 질문에 답하는 방식
판정 체크리스트

두 활동은 입증하는 대상과 시점이 다르다

감사에서 자주 나오는 질문은 두 가지다. 'SST를 매번 통과하니 밸리데이션은 필요 없지 않나'와 '밸리데이션을 했으니 SST는 생략해도 되나'이다. 답은 둘 다 '아니다'이다. 두 활동은 서로 다른 질문에 답하기 때문이다.

– 밸리데이션은 '이 시험법이 이 시료와 이 목적에 맞는가'에 답한다. ICH Q2(R2)는 특이성 또는 선택성, 범위(검정 모델, 검출·정량한계 포함), 정확도, 정밀도(반복성·중간정밀도·재현성)를 시험 목적에 맞게 골라 평가하도록 한다. 식약처의 「의약품등 시험방법 밸리데이션 가이드라인」도 특이성, 정확성, 정밀성, 검출한계, 정량한계, 직선성, 범위, 완건성 가운데 목적에 맞는 항목을 선정해 평가하도록 한다. 시험법을 도입하거나 변경할 때 수행하고, 결과는 밸리데이션 보고서로 남긴다.
– SST는 '오늘 이 장비·컬럼·이동상·표준용액 조합이 밸리데이션 때 전제한 성능을 내는가'에 답한다. ICH Q2(R2)는 SST를 시험법의 일부로 보고 정기적인 성능 확인 수단으로 규정한다. 분석할 때마다 수행하고, 결과는 해당 분석 배치 기록에 남긴다.

둘을 구분하는 핵심은 다음과 같다. SST는 보통 표준용액이나 분리도 확인용 용액으로 수행하므로 시료 매트릭스의 간섭, 추출 회수율의 치우침, 정량 범위 밖의 직선성은 확인하지 못한다. 반대로 밸리데이션은 과거 특정 시점의 성능을 입증할 뿐이어서 오늘 컬럼이 열화했는지는 알려 주지 않는다. 그래서 밸리데이션은 SST 기준이 어디서 나왔는지에 대한 근거가 되고, SST는 그 근거가 오늘도 유효하다는 확인이 된다. 감사 답변서도 이 구조로 쓰면 된다.

밸리데이션·이전·SST·장비 적격성평가 비교

각 활동을 '무엇을 입증하나, 언제 하나, 무엇을 근거로 하나'로 나란히 놓으면 경계가 분명해진다. 공정서 시험법의 검증과 변경 시 재밸리데이션의 경계는 아래 상황별 설명에서 다룬다.

활동	입증 대상	수행 시점	대표 근거	남는 기록
전체 밸리데이션	시험법이 목적에 적합함	자체 개발 시험법 도입, 공정서 시험법을 적용 범위 밖에서 사용할 때	ICH Q2(R2), USP <1225>, ISO/IEC 17025 7.2.2	계획서·보고서
시험법 이전(transfer)	수령 실험실이 이전된 시험법을 의도대로 수행할 수 있음	다른 기관·사이트에서 밸리데이션된 시험법을 넘겨받을 때	USP <1224>	이전 계획서·비교시험 보고서
SST	그날 그 시스템이 시험법이 전제한 성능을 냄	분석할 때마다	USP <621>, ICH Q2(R2), 각 시험법	배치별 SST 결과
장비 적격성평가(AIQ: DQ/IQ/OQ/PQ)	장비 자체가 사양대로 작동함	도입·이설·주요 수리 후, 정기적으로	USP <1058>	적격성평가 보고서

장비 적격성평가와 SST도 서로를 대신하지 못한다. SST는 특정 시험법에 묶인 사용 시점 점검이고, 운전 적격성평가(OQ)는 장비가 사양대로 작동하는지를 시험법과 무관하게 확인한다. 장비 성능이 사양을 벗어났는데도 SST는 통과하는 사례가 보고되어 있다. 다만 분석과 함께 수행하는 SST나 QC 시료 결과는 성능 적격성평가(PQ)를 뒷받침하는 자료로 쓸 수 있다.

상황별로 무엇을 해야 하나

1. 자체 개발한 시험법(신규 함량·유연물질 HPLC법, 잔류용매 GC법 등)
전체 밸리데이션 대상이다. ISO/IEC 17025:2017은 비표준 방법, 실험실이 개발한 방법, 적용 범위 밖에서 쓰거나 수정한 표준 방법을 밸리데이션하도록 요구한다. 이때 완건성 결과로 SST 항목과 기준을 정하고 시험법 문서에 함께 적는다.

2. 공정서(KP·USP·EP) 각조 시험법을 변경 없이 도입
전체 밸리데이션을 다시 할 필요는 없지만, 실제 사용 조건에서 적합한지는 검증해야 한다. 21 CFR 211.194(a)(2)는 공정서 등 공인 기준서의 방법을 수정 없이 쓰면 방법과 출처를 적는 것으로 갈음할 수 있다고 하면서도, 사용하는 모든 시험법의 적합성을 실제 사용 조건에서 확인하도록 한다. USP <1226>은 확인할 항목으로 시료 매트릭스(새 제제의 부형제 간섭 등), 장비, 시험자, 시약을 든다. 크로마토그래피법에서는 SST 요건과 함께 정확도·정밀도 같은 항목을 검토한다. 이미 문제없이 수행해 온 시험법에 소급 적용하라는 뜻은 아니다. 건조감량·pH처럼 기법 자체에 의존하는 기본 시험은 검증 대상으로 보지 않는다.

3. 환경·식품 공정시험기준 시험법 적용
공정시험기준은 정해진 공식 방법이다. 따라서 시험기관이 하는 일은 그 방법을 자기 장비·시료로 재현할 수 있는지 확인하는 검증에 가깝다. 수질오염공정시험기준은 정도보증·정도관리를 총칙에 두고 방법검출한계, 정량한계 등의 산출 방법을 정해 두었다. 이 정도관리 항목을 충족했다는 기록이 검증의 근거가 된다. 표준 방법을 적용 범위 밖의 매트릭스에 쓰거나 조건을 바꾸면 ISO/IEC 17025 기준으로는 밸리데이션 대상으로 넘어간다.

4. 다른 기관·사이트에서 시험법을 넘겨받음
시험법 이전 대상이다. USP <1224>는 송부 실험실과 수령 실험실이 같은 로트를 분석해 비교하는 비교시험, 두 실험실이 함께 수행하는 공동 밸리데이션, 수령 실험실의 전체·부분 밸리데이션을 이전 방식으로 든다. 수령 실험실이 유사한 시험법 경험을 이미 갖췄거나 시험법이 공식 기준에 실린 그대로인 경우 등에는 이전 면제를 근거와 함께 정할 수 있다.

5. 컬럼·이동상·유량·장비를 바꿈
먼저 약전의 허용 조정 범위 안의 변경인지 판정한다(다음 절). 범위 안이면 SST 충족을 확인하고 변경 기록을 남긴다. 범위를 벗어나면 영향받는 항목에 대해 재밸리데이션을 한다. 장비 자체를 교체했다면 시험법과 별개로 장비 적격성평가가 먼저다.

6. 일상 분석
시험법에 규정된 SST를 매 분석마다 수행한다. 밸리데이션을 마쳤다는 사실이 SST 생략의 근거가 되지 않는다. SST 실패 후의 조사와 데이터 처리는 분리도 기준 미달 시 원인조사와 재적합성 절차와 시스템적합성 실패 후 시험 결과를 써도 되나에서 다룬다.

재밸리데이션 여부는 허용 조정 범위로 가른다

조건 변경 때 가장 다툼이 많은 질문은 '이 정도 바꾸면 재밸리데이션이 필요한가'이다. 공정서 시험법에 대해서는 약전이 경계선을 정해 두었다.

조화된 USP <621>은 2022년 12월 1일 공식화되었고, 정해진 범위 안의 조정은 재밸리데이션 없이 할 수 있다. 다만 조정 후에도 시스템적합성 요건을 충족해야 한다는 전제가 붙는다. 예를 들어 컬럼 길이와 충전제 입자경의 비(L/dp)는 각조 값 대비 -25%에서 +50%까지, 이동상 pH는 ±0.2, 완충액 농도는 ±10%까지 조정할 수 있다. 기울기 용리법도 SST 충족을 조건으로 조정할 수 있다. 여러 항목을 함께 조정하면 효과가 누적되므로 사용자가 영향을 평가해야 하고, 조정 후 추가 검증 시험이 필요할 수 있다. 범위를 벗어난 변경은 재밸리데이션 대상이다.

여기서 두 가지를 놓치기 쉽다.

– 허용 조정 범위는 공정서 시험법의 규칙이다. 자체 개발 시험법에서 어디까지 바꿔도 되는지는 그 시험법의 개발·밸리데이션 단계 완건성 데이터와 변경 관리 절차로 정한다. ICH Q14는 완건성, 파라미터 범위, 분석 절차 관리 전략, 수명주기 관리를 시험법 개발 단계에서 다루도록 한다.
– 범위 안의 조정이라도 SST 통과가 전제다. 조정은 SST를 통과시키기 위한 수단이지, SST를 생략할 근거가 아니다.

국내 의약품의 경우 식약청 고시(「의약품등 밸리데이션 실시에 관한 규정」, 2009년 시행본)도 시험방법이 변경되면 재밸리데이션을 하도록 규정했다. 현행 요구는 「의약품 제조 및 품질관리에 관한 규정」에서 확인한다. 대한민국약전 일반시험법의 크로마토그래프법 관련 조작조건 조정 범위는 개정에 따라 조문 위치와 내용이 바뀔 수 있으므로 현행판에서 확인한다.

SST 기준은 밸리데이션 데이터에서 나와야 한다

SST가 밸리데이션을 대신하지 못하는 이유는 SST 기준의 출처를 보면 알 수 있다. 완건성 시험은 유량·온도·이동상 조성 같은 파라미터를 의도적으로 흔들어, 어떤 파라미터가 분리와 정량에 결정적인지 찾는다. 그 결과로 '이 분리도 아래로 떨어지면 주성분과 인접 유연물질의 정량이 무너진다' 같은 경계를 정하고, 이 경계가 SST 기준이 된다. 완건성 연구로 SST 파라미터를 설정해야 장비와 시험법을 포함한 시스템 전체의 유효성이 사용 기간 내내 유지된다는 설명도 이 논리를 따른다. ICH Q2(R2)는 완건성 평가를 개발 단계로 옮겼고(ICH Q14와 연계), SST를 시험법의 일부로 위치시켰다.

따라서 SOP나 시험법 문서에는 SST 항목별로 다음을 적어 두면 감사 대응이 쉬워진다.

– 이 SST 항목이 무엇을 지키려는가(예: 특정 유연물질과 주성분의 분리, 정량한계 부근의 감도)
– 기준값의 근거가 된 자료(완건성 시험, 특이성 시험, 정량한계 평가 중 어느 결과인가)
– 공정서 시험법이면 각조에 규정된 SST를 그대로 쓰는지, 검증 단계에서 보완한 항목이 있는지

이렇게 연결해 두면 'SST를 매번 통과했으니 시험법은 맞다'는 주장이 왜 성립하지 않는지도 문서로 설명할 수 있다. SST 통과는 밸리데이션이 정해 둔 조건 안에 있다는 뜻일 뿐이다. 그 조건 자체가 시료에 맞는지는 밸리데이션이나 검증만 입증할 수 있다.

감사 질문에 답하는 방식

질문 1. 'SST를 매번 통과하니 밸리데이션은 필요 없지 않나?'
답변의 뼈대: SST는 표준용액으로 시스템 성능을 확인할 뿐이고, 시료 매트릭스 간섭(특이성), 회수율(정확도), 시료 조제를 포함한 정밀도, 정량 범위는 입증하지 못한다. 자체 개발 시험법은 ISO/IEC 17025 7.2.2 또는 ICH Q2(R2)에 따른 밸리데이션 대상이다. 공정서 시험법이라면 USP <1226>·21 CFR 211.194(a)(2)에 따른 검증 기록을 제시한다.

질문 2. '밸리데이션을 했으니 SST는 생략해도 되나?'
답변의 뼈대: 밸리데이션은 과거 시점의 성능을 입증한다. 컬럼 열화, 이동상 조제 편차, 주입계 이상은 그날 SST로만 잡힌다.

질문 3. '컬럼을 다른 제조사 제품으로 바꿨는데 재밸리데이션을 했나?'
답변의 뼈대: 공정서 시험법이면 허용 조정 범위 안의 변경인지 판정한 기록과 변경 후 SST 결과를 제시한다. 자체 시험법이면 변경 관리 기록에서 영향 평가와 부분 밸리데이션(예: 특이성·정밀도 재확인) 여부를 제시한다. 장비 교체가 함께 있었다면 장비 적격성평가 기록을 별도로 제시한다.

판정 체크리스트

시험법을 도입하거나 바꿀 때 아래 순서로 확인하고, 각 답을 변경 관리 기록에 남긴다.

1. 시험법의 출처는 무엇인가: 자체 개발 / 공정서·공정시험기준 / 타 기관 시험법
2. 공정서·공정시험기준 시험법이라면 적용 범위(시료 종류·매트릭스·농도 범위) 안에서 쓰는가. 범위 밖이면 밸리데이션 대상이다.
3. 변경 없이 쓰는가. 그렇다면 검증 계획에 시료 매트릭스, 장비, 시험자, 시약 조건과 SST·정확도·정밀도 등 확인 항목이 들어 있는가.
4. 타 기관에서 넘겨받았는가. 그렇다면 이전 방식(비교시험·공동 밸리데이션·수령 실험실의 전체·부분 밸리데이션·이전 면제)과 그 근거를 정했는가.
5. 조건을 바꿨는가. 그렇다면 약전 허용 조정 범위 안인가, 여러 조정의 누적 영향을 평가했는가. 범위 밖이면 영향받는 항목을 재밸리데이션했는가.
6. 장비를 새로 들였거나 이설·주요 수리를 했는가. 그렇다면 시험법과 별개로 장비 적격성평가를 마쳤는가.
7. 시험법 문서에 SST 항목과 기준이 있고, 각 기준의 근거 자료(완건성·특이성·정량한계 결과)가 연결되어 있는가.
8. 일상 분석 기록에 매 배치의 SST 결과가 남아 있고, 실패 시 조사 절차로 연결되는가.

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